類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是世界性頑固疾病，但衰老是否為影響疾病的危險因素和機制尚不清楚。

　　近年來，從基因調(diào)控入手，研究RA的精準發(fā)病機制以及防治靶點是國際風濕免疫領域的研究熱點。西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院羅未聃博士最新研究發(fā)現(xiàn)：老年人及老年RA患者中，TREX1基因表達較年輕人或健康老年人明顯降低，且血清cfDNA升高，這提示機體cfDNA水平與年齡以及RA的發(fā)病機制相關聯(lián)。基于這一新發(fā)現(xiàn)，研究團隊設計了一系列關節(jié)炎動物實驗予以驗證。

　　7月20日，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院羅未聃博士以第一作者在Nature Communications發(fā)表題為《Age-related self-DNA accumulation may accelerate arthritis in rats and in human rheumatoid arthritis》的研究論文（2023年影響因子：16.6; DOI : 10.1038/s41467-023-40113-3），西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院為第二單位。（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血管外科主任劉勇教授為第四作者）

　　據(jù)悉，羅未聃醫(yī)生是西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院送培澳門博士中第一位發(fā)表Nature Communications的博士；是澳門科技大學國家重點實驗室第二位以博士研究生身份發(fā)表Nature Communications的學生；也是西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院第一位在Nature Communications發(fā)表論著的青年醫(yī)生。

　　他都研究了什么？得出了什么結論？

　　在研究中，AIA模型中循環(huán)DNA碎片的積累被證實是由TREX1表達減少觸發(fā)的，最終促進了促炎細胞因子的釋放并在AIA大鼠中產(chǎn)生炎癥狀況。

　　通過Cre-LoxP系統(tǒng)在條件敲除大鼠中進行驗證，目前的研究表明，敲低3'->5'DNA核酸外切酶TREX1會增加AIA大鼠關節(jié)炎的嚴重程度。相比之下，腺相關病毒（AAV）轉導對TREX1的過表達顯著抑制了AIA大鼠衰老相關分泌表型（SASP）并抑制了關節(jié)炎炎癥。

　　進一步的機制研究表明，衰老細胞中c-Jun和c-Fos比例失衡形成的異二聚體AP-1(TREX1的主要轉錄因子)，導致TREX1轉錄水平下降，伴隨著對DNA片段刺激的敏感性降低，從而可能導致炎癥啟動延長(圖1)。

圖1：中老年類風關高發(fā)率與TREX1調(diào)控cfDNA代謝的機制相關聯(lián)

　　研究結果強調(diào)，由于TREX1減少而導致的DNA片段積累可能是老年人RA發(fā)病機制的危險因素之一。這為研發(fā)預防老年人患RA的靶向新藥開辟了新思路，揭示了類風關發(fā)病的新機制，開啟了啟動TREX1基因或增強cfDNA代謝預防及治療老年RA的新策略。

作者簡介

　　劉勇

　　主任醫(yī)師，外科學博士，教授，博士研究生導師，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血管外科主任、外科副主任

　　四川省第十三批有突出貢獻優(yōu)秀專家 四川省衛(wèi)生健康領軍人才，四川省學術與技術帶頭人后備人才等，《中華血管外科雜志》《中國血管外科雜志》《中華災害救援醫(yī)學雜志》《Tanslation Surgery》等學術期刊編委。

　　羅未聃

　　博士，主治醫(yī)師

　　博士畢業(yè)澳門科技大學國家重點實驗室，碩士畢業(yè)于西南醫(yī)科大學，本科畢業(yè)于重慶醫(yī)科大學。主要從事周圍血管及自身免疫性疾病的基礎研究與血管外科臨床工作，主要擅長周圍血管疾病的診斷及治療，包括急性下肢缺血（動脈栓塞或動脈血栓形成）、下肢靜脈曲張、下肢深靜脈血栓形成、動靜脈畸形、下肢動脈硬化性閉塞癥、胸腹主動脈夾層及其動脈瘤、內(nèi)臟血管疾病等的手術及腔內(nèi)介入治療，血透通路的維護與建立等。在nature communications, Cellular & Molecular Immunology等雜志，發(fā)表論文共計6篇，累計影響影子超40分，參與及主持省級課題兩項目，市廳級課題兩項，院校級課題一項。

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（來源：西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院　文圖 /羅未聃）

編輯：李永鑫

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