類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是世界性頑固疾病，但衰老是否為影響疾病的危險(xiǎn)因素和機(jī)制尚不清楚。

　　近年來，從基因調(diào)控入手，研究RA的精準(zhǔn)發(fā)病機(jī)制以及防治靶點(diǎn)是國際風(fēng)濕免疫領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院羅未聃博士最新研究發(fā)現(xiàn)：老年人及老年RA患者中，TREX1基因表達(dá)較年輕人或健康老年人明顯降低，且血清cfDNA升高，這提示機(jī)體cfDNA水平與年齡以及RA的發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)?；谶@一新發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一系列關(guān)節(jié)炎動(dòng)物實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證。

　　7月20日，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院羅未聃博士以第一作者在Nature Communications發(fā)表題為《Age-related self-DNA accumulation may accelerate arthritis in rats and in human rheumatoid arthritis》的研究論文（2023年影響因子：16.6; DOI : 10.1038/s41467-023-40113-3），西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院為第二單位。（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科主任劉勇教授為第四作者）

　　據(jù)悉，羅未聃醫(yī)生是西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院送培澳門博士中第一位發(fā)表Nature Communications的博士；是澳門科技大學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室第二位以博士研究生身份發(fā)表Nature Communications的學(xué)生；也是西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院第一位在Nature Communications發(fā)表論著的青年醫(yī)生。

　　他都研究了什么？得出了什么結(jié)論？

　　在研究中，AIA模型中循環(huán)DNA碎片的積累被證實(shí)是由TREX1表達(dá)減少觸發(fā)的，最終促進(jìn)了促炎細(xì)胞因子的釋放并在AIA大鼠中產(chǎn)生炎癥狀況。

　　通過Cre-LoxP系統(tǒng)在條件敲除大鼠中進(jìn)行驗(yàn)證，目前的研究表明，敲低3'->5'DNA核酸外切酶TREX1會(huì)增加AIA大鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。相比之下，腺相關(guān)病毒（AAV）轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)TREX1的過表達(dá)顯著抑制了AIA大鼠衰老相關(guān)分泌表型（SASP）并抑制了關(guān)節(jié)炎炎癥。

　　進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，衰老細(xì)胞中c-Jun和c-Fos比例失衡形成的異二聚體AP-1(TREX1的主要轉(zhuǎn)錄因子)，導(dǎo)致TREX1轉(zhuǎn)錄水平下降，伴隨著對(duì)DNA片段刺激的敏感性降低，從而可能導(dǎo)致炎癥啟動(dòng)延長(圖1)。

圖1：中老年類風(fēng)關(guān)高發(fā)率與TREX1調(diào)控cfDNA代謝的機(jī)制相關(guān)聯(lián)

　　研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，由于TREX1減少而導(dǎo)致的DNA片段積累可能是老年人RA發(fā)病機(jī)制的危險(xiǎn)因素之一。這為研發(fā)預(yù)防老年人患RA的靶向新藥開辟了新思路，揭示了類風(fēng)關(guān)發(fā)病的新機(jī)制，開啟了啟動(dòng)TREX1基因或增強(qiáng)cfDNA代謝預(yù)防及治療老年RA的新策略。

作者簡介

　　劉勇

　　主任醫(yī)師，外科學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科主任、外科副主任

　　四川省第十三批有突出貢獻(xiàn)優(yōu)秀專家 四川省衛(wèi)生健康領(lǐng)軍人才，四川省學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人后備人才等，《中華血管外科雜志》《中國血管外科雜志》《中華災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)雜志》《Tanslation Surgery》等學(xué)術(shù)期刊編委。

　　羅未聃

　　博士，主治醫(yī)師

　　博士畢業(yè)澳門科技大學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，碩士畢業(yè)于西南醫(yī)科大學(xué)，本科畢業(yè)于重慶醫(yī)科大學(xué)。主要從事周圍血管及自身免疫性疾病的基礎(chǔ)研究與血管外科臨床工作，主要擅長周圍血管疾病的診斷及治療，包括急性下肢缺血（動(dòng)脈栓塞或動(dòng)脈血栓形成）、下肢靜脈曲張、下肢深靜脈血栓形成、動(dòng)靜脈畸形、下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥、胸腹主動(dòng)脈夾層及其動(dòng)脈瘤、內(nèi)臟血管疾病等的手術(shù)及腔內(nèi)介入治療，血透通路的維護(hù)與建立等。在nature communications, Cellular & Molecular Immunology等雜志，發(fā)表論文共計(jì)6篇，累計(jì)影響影子超40分，參與及主持省級(jí)課題兩項(xiàng)目，市廳級(jí)課題兩項(xiàng)，院校級(jí)課題一項(xiàng)。

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（來源：西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院　文圖 /羅未聃）

編輯：李永鑫

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